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【专题】石墨烯在医学领域的应用进展——从可以诊断老年痴呆的传感器谈起

石墨烯资讯2020-02-21 17:17:25


小烯导读


石墨烯及其衍生物在生物医学领域的应用愈来愈受到人们的关注,其研究领域已经涉及到生物传感、疾病诊断、药物和基因载体以及肿瘤的光热和光动力治疗,但至今仍有一些问题尚未解决。前途是光明的,道路是曲折的,下面我们也一起去看看。


据Graphene Info网站8月15日最新消息,韩国科学技术研究所(KIST)的研究人员开发出一种高灵敏的石墨烯基生物传感器,可以通过进行简单的血液检测来诊断疾病。


据报道,石墨烯基生物传感器可以检测到血液中β-淀粉样蛋白的浓度,而这种蛋白质会导致老年痴呆症的发生。研究人员使用传感器对转基因白鼠和正常白鼠的血样进行检测,证实了传感器可以诊断痴呆症的功能。


该研究小组正在进行后续的研究,以评估传感器对各种疾病的早期诊断能力,如癌症、糖尿病、抑郁症以及老年痴呆症,来促进此项技术的商业化。


2016年7月,宾夕法尼亚大学的研究团队用氮掺杂石墨烯作为基底,开发出一种高灵敏的化学传感器,这种传感器可以在溶液浓度非常低的情况下检测到微量的分子。2016年6月,加利福尼亚大学的研究人员开发出一种装有石墨烯场效应晶体管的芯片,晶体管中包含一个DNA探针。


石墨烯类材料的毒性和生物相容性评价


石墨烯及其衍生物在生物医用领域的应用前景很好,但在生物体内的安全性有待进一步的系统、深入性的研究。因此生物安全性和生物降解研究就显得非常重要,直接关系到石墨烯由实验室走向临床的关键要素。


石墨烯G和未经修饰的氧化石墨烯GO对细胞有一定的毒性且有浓度依赖性,并且石墨烯的毒性高于氧化石墨烯和还原氧化石墨烯。其细胞毒性作用机制包括细胞膜的损伤ROS的产生以及与凋亡,相关的基因表达水平的改变。但是氧化石墨烯经大分子如壳聚糖、聚乙二醇、葡萄聚糖、过氧化物酶和蛋白等进行表面修饰后,只展现出非常低的细胞毒效应。


生物降解也是医用材料研究的一个重要方面,2011年Kotchey等研究发现氧化石墨烯可以通过酶催氧化的方式发生生物降解,而还原氧化石墨烯不能被降解。碳纳米材料,包括碳纳米管和石墨烯表面引入羧基官能团有助于碳纳米材料的降解。

 


石墨烯类材料在疾病诊断方面的应用研究


生物检测

研究人员报道了大量有关功能化石墨烯在生物检测方面的研究进展。Tang等首先研究了DNA和功能化石墨烯之间的相互作用。而Lu课题组在2009年首次研究了氧化石墨烯对DNA和蛋白的选择性检测,研究表明石墨烯类材料在DNA和蛋白检测方面有高灵敏度、高特异性,具有潜在的应用价值。


He等制备了一种10μm宽、1~3nm厚的rGO,并将其应用于场效应晶体管(FET)的导电电路。研究结果表明,rGO FET展现出了卓越的场效应,并能够检测儿茶酚胺分子的存在及其动态细胞分泌,实现了生物分子的特异性检测。


Mei等在FRET传感器中以GO作为能量供体、银纳米粒子(AgNPs)作为能量受体,用以检测微孔膜上的各种生物分子(包括多肽、蛋白质和DNA)。当激发光波长为350nm时,GO-丁胺纳米片在440nm 处发射出明亮的蓝色荧光,而当吸收了生物分子修饰的AgNPs后发生荧光淬灭。当加入目标分子后,银纳米粒子从GO片上分离,荧光立即恢复,从而提供了一种超灵敏的测定法。此外,在免疫传感器中,GO还可以作为能量供体或受体。


生物成像

生物成像是一种可以为临床医师提供直接有效肿瘤信息的临床诊断技术,其核心部分是荧光探针。GO具有良好的生物相容性、水溶性、低细胞毒性、易于化学修饰以及负载荧光分子的特性,使得石墨烯基材料可用作生物荧光探针应用于临床医学影像领域。


研究表明,聚乙二醇修饰的氧化石墨烯(GO-PEG)负载荧光探针能够实现细胞内成像,荧光素-PEG-GO复合物可作为荧光探针;而将B细胞单克隆抗体共轭接枝到GO-PEG上所得的复合物具有靶向成像作用,可用于对肿瘤部位进行检测和诊断。


Gollavelli等对多功能石墨烯(MFG)用于体内外生物成像探针做了相关研究。实验表明,MFG可有效用于体内外成像探针,其明显的近红外吸收性质可用于生物医学诊断领域。


与此同时,越来越多的学者将石墨烯与半导体量子点复合,有效地提高了量子点的电子迁移率,同时也克服了石墨烯零带隙的缺点,实现了增强荧光性及降低量子点细胞毒性的双重作用。


Liu课题组采用氧化石墨烯共价接枝聚乙二醇,得到复合物NGS-PEG,再用荧光染料Cy7标记此复合物得到聚乙二醇桥连的复合物NGS-PEG-Cy7。在小鼠体内的荧光成像研究表明NGS能够有效地结合乳腺癌细胞4T1、人类上皮样癌细胞KB和人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG。利用荧光成像可以实时定位肿瘤的发生、发展和转移机制,用以进行疾病的诊断。


石墨烯类材料在疾病治疗方面的应用研究

药物载体

相比其他纳米材料,石墨烯材料具有超高的比表面积(2630m2/g)和碳的sp2 杂化区域,在单片层石墨烯的上下两个表面都可以负载药物分子,使其成为药物载体的研究热点。


Dai等开拓了石墨烯在药物载体方面的应用。他们将生物相容性良好的聚乙二醇(PEG)接枝到氧化石墨烯上,通过π-π堆积和疏水性相互作用负载了水溶性极差的抗癌药物SN38,制备了GO-PEG-SN38。这种载药体系有着良好的水溶性和高载药率。体外细胞实验表明,GO-PEG-SN38可有效地杀死人结肠癌细胞系HCT-116,并且效果是广谱抗肿瘤药物CPT-11的1000倍。之后越来越多的研究者开始了石墨烯基载药体系的研究,具体如表1中所示。


为了提高石墨烯类材料的水溶性和生物相容性,许多学者开始研究天然生物大分子(如壳聚糖和明胶)与石墨烯类材料结合作为一种功能化试剂应用于药物载体。


Liu K等合成了明胶功能化的石墨烯纳米片(gelatin-GNS),其对于MCF-7细胞并无明显毒性。利用GNS的高比表面积和强π-π堆积作用,该材料对DOX具有很高的载药量,而且体外缓释曲线良好。体外细胞实验表明,DOX/gelatin-GNS通过细胞的内吞作用,对MCF-7细胞具有很高的毒性。壳聚糖(CS)是天然的聚阳离子多糖,通过甲壳素的脱乙酰化制得,已经和石墨烯一起用于许多药物的载药研究,如布洛芬、5-FU、喜树碱、DOX等。


基因载体

随着GO在生物医药领域应用的扩展,其潜在的应用价值也在不断地被开发出来。在证明了GO作为药物载体的有效性之后,研究者们并未停止探索,而是将研究领域进一步拓展到了基因治疗领域。


石墨烯作为基因载体的其中一种修饰手段就是接枝PEI。PEI分子链上有很多带正电的氨基,它们与RNA及DNA分子中带负电的磷酸基团有很强的静电作用,因此是一种常用的非病毒基因载体,而且PEI比较容易进行化学改性以提高基因的转染效率和细胞靶向率,降低PEI细胞毒性。


Liu等通过静电作用,将不同分子量的PEI引入到GO中,由于复合物中的PEI高分子构象变化受限使其细胞毒性明显下降。而且PEI-GO复合物能够有效地与质粒DNA结合,进一步的体外细胞转染实验结果表明,GO-PEI能够有效地实现质粒DNA 的转染。


Zhang等尝试了以PEI-GO进行小干扰RNA(siRNA)与小分子抗癌药物的联合给药,实验结果表明,GO-PEI的细胞毒性较低,而且对siRNA具有较高的转染效率。同时他们发现在给Hela细胞以GO-siRNA处理约43h后,再加入DOX能得到更好的效果。这一结果为新型的基因与药物协同治疗的体系设计提供了新的思路。


光动力治疗

石墨烯基材料可作为药物和基因载体,同时也可作为光敏剂的载体,用于光动力治疗;另一方面,石墨烯基材料在近红外反射区具有强吸收性,靶向部位在特定的光激发下温度升高从而杀死该部位异常的细胞,适用于光热治疗。


Zhou等利用π-π堆积、疏水性作用和氢键作用,将竹红菌甲素(HA)修饰到GO上。结果显示,这种复合物可以在特定波长的光激发下产生单线态氧,体外结果显示可显著杀死Hela细胞。


Tian等利用PEG功能化的GO吸附二氢卟吩E6 (Ce6),合成GO-PEG-Ce6。结果显示,由于GO的光热效应及Ce6在808nm低强度激发光下协同作用,可以达到更好的杀死癌细胞的效果。


石墨烯基材料在治疗肿瘤过程中,常与生物成像技术结合。但是在实际应用过程中存在光热剂难以准确定位病灶,保护正常组织不受不必要的损伤。因此结合靶向技术引导光热剂精确定位到病灶,是今后研究的重点。

 


存在问题及前景展望


综上所述,短短几年石墨烯及其衍生物在医用各领域的研究已经取得一定的进展,但大多数都处于初步阶段,以体外细胞实验居多,体内实验很少,要实际应用到临床还有很多实验数据要补充。  

 

1、现在急需解决的一种重要问题就是彻底地系统地研究石墨烯与细胞、组织和器官的相互作用,特别是细胞的摄取机制,只有彻底理解这方面的内容,才能够进一步促进基于石墨烯和氧化石墨烯的纳米医学平台的发展。


2、以石墨烯为平台的生物传感方面和疾病诊断方面,虽然灵敏度达到了实际要求,但是其可靠性、重现性和稳定性还需要进一步的实验研究,才能制备出相应的器件设备,实现其实际应用。


3、功能化的氧化石墨烯作为高效载药的平台,特别是难溶的抗癌药物,已经得到了广泛的研究,氧化石墨烯作为载体,不应该只局限在抗癌药物和基因,还应该扩展到蛋白、生长因子以及其它的生物分子和药物,并能够同时运载几种药物或者分子,以便应用于更有效的疾病治疗。


4、关于基于石墨烯的光热和光动力治疗需要进一步去研究其治疗的彻底性,达到永不复发的效果。


5、为了使石墨烯在医用领域取得更大的进展,需要奉献更多的努力去合成功能化的理想的石墨烯。发展一种科技上和经济上可行的制备功能化石墨烯的方法,这种功能化的石墨烯具有我们想要的物理、化学和生物学特性,例如增加石墨烯在生物介质中的溶解度,使石墨烯的毒性具有选择性对肿瘤细胞、细菌和病毒具有毒性而对正常的细胞没有毒性,使石墨烯在生物体内能自行降解。


资料来源:烯碳资讯,石墨烯资讯编辑整理,转载请注明出处

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